Comment la kiss­pep­tine a été découverte

Peu d’hormones ont une histoire aussi détournée que la kisspeptine. Elle a été trouvée par des cancérologues qui ne cherchaient pas du tout une hormone, son récepteur a été identifié par des industriels passant au crible des récepteurs orphelins, et son véritable rôle a été révélé par des familles dont les enfants n’entraient jamais en puberté.

1996 : un suppresseur de métastases à Hershey

Au Penn State College of Medicine de Hershey, en Pennsylvanie, Danny Welch et ses collègues cherchaient à comprendre pourquoi certaines cellules de mélanome essaiment et d’autres non. L’introduction d’une copie du chromosome humain 6 dans des lignées de mélanome agressives réduisait leur capacité métastatique d’au moins 95 %, sans les empêcher de former des tumeurs. En comparant les gènes actifs des deux types de cellules, l’équipe a isolé une séquence nouvelle, baptisée KiSS-1. Dans leurs échantillons, son ARN messager n’était présent que dans les cellules de mélanome non métastatiques.

2001 : un récepteur orphelin trouve son ligand

Pendant plusieurs années, personne ne savait quelle protéine KiSS-1 produisait ni comment elle agissait. En 2001, trois équipes ont répondu à la question indépendamment et presque en même temps :

• Takeda, Japon (Nature) : a purifié du placenta humain un peptide amidé de 54 résidus activant le récepteur orphelin hOT7T175 et l’a nommé métastine ; chez la souris, il réduisait les métastases pulmonaires de cellules de mélanome porteuses du récepteur.
• Bruxelles (J Biol Chem) : a isolé des peptides de 54, 14 et 13 résidus partageant une extrémité RF-amide, montré leur liaison à GPR54 et forgé le nom de kisspeptines.
• GlaxoSmithKline, Royaume-Uni (J Biol Chem) : a cloné le récepteur humain sous le nom d’AXOR12 et constaté que les peptides dérivés de KiSS-1 en étaient les activateurs les plus puissants.

2003 : le lien avec la puberté

Le tournant décisif est venu de la génétique clinique. Deux équipes, l’une en France et l’autre à Boston avec des collègues de Cambridge, ont étudié des familles dont plusieurs membres présentaient un hypogonadisme hypogonadotrope isolé, une affection où la puberté ne démarre pas parce que le cerveau ne stimule pas l’hypophyse. Toutes deux ont relié l’affection à des mutations inactivatrices de GPR54. Le groupe de Boston et Cambridge a en outre créé des souris dépourvues du récepteur, qui n’atteignaient pas non plus la maturité sexuelle.

Suivre le signal vers l’intérieur

Dans les années suivantes, des études animales ont montré où agit la kisspeptine. En 2005, des chercheurs ont trouvé des transcrits du récepteur sur les neurones à GnRH de la souris et mesuré chez la brebis un afflux de GnRH dans le liquide céphalorachidien après administration de kisspeptine dans le cerveau. Chez de jeunes singes, des injections de Kisspeptin-10 déclenchaient une libération de GnRH bien avant l’âge de la puberté, et l’activité de KiSS-1 dans l’hypothalamus augmentait avec la maturation.

Une confirmation des deux côtés

En 2008, une variante activatrice du récepteur a été décrite chez une fillette atteinte de puberté précoce centrale, image inversée des résultats de 2003. En 2012, la boucle s’est refermée avec une mutation inactivatrice du gène KISS1 lui-même, découverte dans une grande famille dont les membres atteints ne progressaient pas dans la puberté.

Chronologie

• 1996 : KiSS-1 est décrit à Hershey, en Pennsylvanie, comme gène suppresseur de métastases du mélanome.
• 1999 : des chercheurs de Toronto clonent GPR54 à partir de cerveau de rat, un récepteur orphelin proche des récepteurs de la galanine.
• 2001 : trois équipes identifient les peptides de KiSS-1 comme ligands naturels de GPR54 ; les termes métastine et kisspeptine apparaissent.
• 2003 : des mutations perte de fonction de GPR54 sont associées à l’absence de puberté chez l’humain et la souris.
• 2005 : la kisspeptine se révèle déclencher directement la libération de GnRH, et la Kisspeptin-10 avance l’activité GnRH de jeunes singes.
• 2011 : les premières études publiées administrent la Kisspeptin-10 à des volontaires sains.
• 2012 : une mutation inactivatrice de KISS1 lui-même est rapportée.
• 2023 : la FDA américaine classe la Kisspeptin-10 parmi les substances susceptibles de présenter des risques importants en préparation magistrale.
• 2024 : des structures du récepteur liées à la Kisspeptin-10 sont publiées, et la kisspeptine ainsi que ses analogues agonistes entrent dans la liste des interdictions de l’AMA.