Come è stata scoperta la kisspep­tina

Pochi ormoni hanno una storia tortuosa come quella della kisspeptina. A trovarla furono ricercatori sul cancro che non cercavano affatto un ormone, il suo recettore fu individuato da aziende farmaceutiche impegnate a vagliare recettori orfani, e il suo vero ruolo venne alla luce grazie a famiglie i cui figli non entravano mai nella pubertà.

1996: un soppressore di metastasi a Hershey

Al Penn State College of Medicine di Hershey, in Pennsylvania, Danny Welch e i colleghi studiavano perché alcune cellule di melanoma si diffondono e altre no. Trasferendo una copia del cromosoma umano 6 in linee cellulari aggressive di melanoma, la loro capacità di metastatizzare calava di almeno il 95%, senza impedire la formazione di tumori. Confrontando i geni attivi dei due tipi di cellule, il gruppo isolò una sequenza nuova e la chiamò KiSS-1. Nei loro campioni il suo RNA messaggero compariva solo nelle cellule di melanoma che non davano metastasi.

2001: un recettore orfano trova il suo ligando

Per diversi anni nessuno seppe quale proteina producesse KiSS-1 né come agisse. Nel 2001 tre gruppi di ricerca risposero alla domanda in modo indipendente e quasi contemporaneamente:

• Takeda, Giappone (Nature): purificò dalla placenta umana un peptide amidato di 54 residui che attivava il recettore orfano hOT7T175 e lo chiamò metastina; nei topi riduceva le metastasi polmonari di cellule di melanoma dotate del recettore.
• Bruxelles (J Biol Chem): isolò peptidi di 54, 14 e 13 residui con un’estremità RF-ammide comune, ne dimostrò il legame a GPR54 e coniò il nome kisspeptine.
• GlaxoSmithKline, Regno Unito (J Biol Chem): clonò il recettore umano come AXOR12 e trovò che i peptidi derivati da KiSS-1 ne erano gli attivatori più potenti.

2003: il legame con la pubertà

La svolta decisiva arrivò dalla genetica clinica. Due gruppi, uno in Francia e uno a Boston insieme a colleghi di Cambridge, studiarono famiglie in cui più membri avevano un ipogonadismo ipogonadotropo isolato, una condizione in cui la pubertà non inizia perché il cervello non stimola l’ipofisi. Entrambi ricondussero la condizione a mutazioni inattivanti di GPR54. Il gruppo di Boston e Cambridge creò inoltre topi privi del recettore, e anche questi animali non raggiunsero la maturità sessuale.

Seguire il segnale verso l’interno

Negli anni successivi gli studi sugli animali mostrarono dove agisce la kisspeptina. Nel 2005 alcuni ricercatori trovarono trascritti del recettore sui neuroni a GnRH del topo e misurarono nella pecora un’ondata di GnRH nel liquido cerebrospinale dopo la somministrazione di kisspeptina nel cervello. Nelle scimmie giovani, iniezioni di Kisspeptin-10 scatenarono il rilascio di GnRH molto prima dell’età puberale, e l’attività di KiSS-1 nell’ipotalamo cresceva con la maturazione.

Una conferma da entrambi i lati

Nel 2008 fu descritta una variante attivante del recettore in una bambina con pubertà precoce centrale, l’immagine speculare dei risultati del 2003. Nel 2012 il cerchio si chiuse con una mutazione inattivante del gene KISS1 stesso, scoperta in una grande famiglia i cui membri colpiti non progredivano nella pubertà.

Cronologia

• 1996: KiSS-1 viene descritto a Hershey, in Pennsylvania, come gene soppressore delle metastasi del melanoma.
• 1999: ricercatori di Toronto clonano GPR54 dal cervello di ratto, un recettore orfano simile ai recettori della galanina.
• 2001: tre gruppi identificano i peptidi di KiSS-1 come ligandi naturali di GPR54; nascono i termini metastina e kisspeptina.
• 2003: mutazioni con perdita di funzione di GPR54 vengono collegate all’assenza di pubertà nell’uomo e nel topo.
• 2005: si dimostra che la kisspeptina provoca direttamente il rilascio di GnRH, e la Kisspeptin-10 anticipa l’attività del GnRH in scimmie giovani.
• 2011: i primi studi pubblicati somministrano la Kisspeptin-10 a volontari sani.
• 2012: viene segnalata una mutazione inattivante dello stesso KISS1.
• 2023: la FDA statunitense inserisce la Kisspeptin-10 nella categoria delle sostanze che possono comportare rischi significativi nelle preparazioni galeniche.
• 2024: escono le strutture del recettore legato alla Kisspeptin-10, e la kisspeptina con i suoi analoghi agonisti entra nella Lista delle sostanze proibite della WADA.