Hoe kiss­pep­tine werd ontdekt

Weinig hormonen hebben een voorgeschiedenis die zo omslachtig is als die van kisspeptine. Het werd gevonden door kankeronderzoekers die helemaal geen hormoon zochten, de receptor werd geïdentificeerd door farmaceutische bedrijven die weesreceptoren screenden, en de werkelijke rol kwam aan het licht via families van wie de kinderen nooit in de puberteit kwamen.

1996: een metastasesuppressor uit Hershey

Aan het Penn State College of Medicine in Hershey, Pennsylvania, onderzochten Danny Welch en collega's waarom sommige melanoomcellen uitzaaien en andere niet. Bracht men een kopie van het menselijke chromosoom 6 in agressieve melanoomcellijnen, dan daalde hun vermogen tot uitzaaien met minstens 95%, zonder dat ze ophielden tumoren te vormen. Door de actieve genen van beide celtypen te vergelijken, isoleerde het team een nieuwe sequentie die het KiSS-1 noemde. In hun monsters kwam het boodschapper-RNA ervan alleen voor in melanoomcellen die niet uitzaaiden.

2001: een weesreceptor vindt zijn ligand

Jarenlang wist niemand welk eiwit KiSS-1 opleverde of hoe het werkte. In 2001 beantwoordden drie onderzoeksgroepen die vraag, onafhankelijk van elkaar en vrijwel tegelijk:

• Takeda, Japan (Nature): zuiverde uit menselijke placenta een geamideerd peptide van 54 residuen dat de weesreceptor hOT7T175 activeerde en noemde het metastine; bij muizen verminderde het longuitzaaiingen van melanoomcellen met de receptor.
• Brussel (J Biol Chem): isoleerde peptiden van 54, 14 en 13 residuen met een gedeeld RF-amide-uiteinde, toonde aan dat ze aan GPR54 binden en bedacht de naam kisspeptines.
• GlaxoSmithKline, Verenigd Koninkrijk (J Biol Chem): kloneerde de menselijke receptor als AXOR12 en vond dat van KiSS-1 afgeleide peptiden de krachtigste activatoren waren.

2003: het verband met de puberteit

De doorslaggevende wending kwam uit de klinische genetica. Twee teams, een in Frankrijk en een in Boston samen met collega's in Cambridge, bestudeerden families waarin meerdere leden geïsoleerd hypogonadotroop hypogonadisme hadden, een aandoening waarbij de puberteit niet begint omdat de hersenen de hypofyse niet aansturen. Beide herleidden de aandoening tot inactiverende mutaties in GPR54. De groep uit Boston en Cambridge maakte bovendien muizen zonder de receptor, en ook die dieren werden niet geslachtsrijp.

Het signaal naar binnen volgen

In de jaren daarna toonden dierstudies waar kisspeptine aangrijpt. In 2005 vonden onderzoekers receptortranscripten op GnRH-neuronen van muizen en maten ze bij schapen een golf GnRH in het hersenvocht nadat kisspeptine in de hersenen was toegediend. Bij jonge apen zetten injecties met Kisspeptin-10 lang vóór de puberteitsleeftijd een GnRH-afgifte in gang, en de activiteit van KiSS-1 in de hypothalamus nam toe naarmate de dieren rijper werden.

Bevestiging van twee kanten

In 2008 werd bij een meisje met vroegtijdige (centrale) puberteit een activerende variant van de receptor beschreven, het spiegelbeeld van de bevindingen uit 2003. In 2012 was de cirkel rond met een inactiverende mutatie in het KISS1-gen zelf, gevonden in een grote familie van wie de aangedane leden de puberteit niet doorliepen.

Tijdlijn

• 1996: KiSS-1 wordt in Hershey, Pennsylvania, beschreven als metastasesuppressorgen van melanoom.
• 1999: onderzoekers in Toronto kloneren GPR54 uit rattenhersenen, een weesreceptor die lijkt op de galaninereceptoren.
• 2001: drie groepen identificeren KiSS-1-peptiden als natuurlijke liganden van GPR54; de termen metastine en kisspeptine verschijnen.
• 2003: functieverliesmutaties in GPR54 worden gekoppeld aan uitblijvende puberteit bij mens en muis.
• 2005: kisspeptine blijkt GnRH-afgifte direct op te wekken, en Kisspeptin-10 brengt de GnRH-activiteit van jonge apen vervroegd op gang.
• 2011: de eerste gepubliceerde studies dienen Kisspeptin-10 toe aan gezonde vrijwilligers.
• 2012: een inactiverende mutatie in KISS1 zelf wordt gemeld.
• 2023: de Amerikaanse FDA plaatst Kisspeptin-10 in de categorie stoffen die bij bereidingen aanzienlijke veiligheidsrisico's kunnen geven.
• 2024: receptorstructuren met gebonden Kisspeptin-10 worden gepubliceerd, en kisspeptine met zijn agonistische analogen komt op de verboden lijst van het WADA.