Czym jest Kisspeptin-10?

Kisspeptin-10 to łańcuch dziesięciu aminokwasów zakończony grupą amidową zamiast zwykłej wolnej grupy kwasowej. W organizmie jest jednym z kilku fragmentów wycinanych ze wspólnego białka prekursorowego. Do celów badawczych wytwarza się go metodą chemicznej syntezy na fazie stałej i dostarcza w postaci liofilizowanej soli.

Jeden prekursor, kilka kisspeptyn

Gen KISS1, położony na długim ramieniu chromosomu 1, koduje prekursor złożony ze 145 aminokwasów. Enzymy tną to białko na peptydy o różnej długości, nazwane od liczby aminokwasów:

• Kisspeptyna-54 (aminokwasy 68–121): najdłuższa forma, po raz pierwszy wyizolowana z ludzkiego łożyska w 2001 roku, zwana też metastyną.
• Kisspeptyna-14 i kisspeptyna-13: fragmenty pośrednie wykryte w tych samych ekstraktach z łożyska.
• Kisspeptin-10 (aminokwasy 112–121): najkrótszy fragment o pełnej aktywności wobec receptora; w numeracji metastyny to metastyna 45–54.

Wszystkie te formy mają wspólne ostatnie dziesięć aminokwasów. Różnice dotyczą więc dodatkowej długości w przedniej części cząsteczki, a nie fragmentu, który styka się z receptorem.

Ogon RF-amidowy

Sekwencja kończy się argininą i fenyloalaniną oraz C-końcowym amidem (Arg-Phe-NH₂). Ten motyw włącza kisspeptyny do większej rodziny peptydów RF-amidowych, obecnych od bezkręgowców po ssaki. Amid ma znaczenie: uczestniczy w rozpoznawaniu peptydu, a raporty laboratoryjne opisują KP-10 jako najkrótszą sekwencję, która zachowuje całą wewnętrzną aktywność dłuższych form.

Receptor KISS1R

KISS1R należy do klasy A receptorów sprzężonych z białkiem G, największej rodziny receptorów w ludzkim genomie. Jego gen leży na krótkim ramieniu chromosomu 19. Zanim poznano ligand, był to receptor sierocy o nazwie GPR54, w około 40% podobny pod względem sekwencji do receptorów galaniny. Laboratoria firmowe nadały mu po drodze inne nazwy, m.in. AXOR12 i hOT7T175.

• Główny szlak sygnałowy: przez białka Gq/11, które aktywują fosfolipazę C, rozkładają lipid błonowy PIP₂ i uwalniają wapń wewnątrz komórki.
• Inne szlaki: fosforylacja kinaz ERK1/2 i p38; badania strukturalne z 2024 roku wykazały ponadto sprzężenie z białkami Gi/o.
• Gdzie występuje: zwłaszcza w mózgu, przysadce, łożysku, trzustce i rdzeniu kręgowym, a także w mięśniówce gładkiej niektórych naczyń krwionośnych.

Co pokazują struktury receptora

W 2024 roku dwa zespoły rozwiązały struktury KISS1R z przyłączonymi ligandami metodą krioelektronowej mikroskopii. Jeden z nich uchwycił receptor z samym Kisspeptin-10 oraz z syntetycznym analogiem TAK-448: oba wiążą się w ten sam sposób i opierają o pętle zewnątrzkomórkowe. To samo badanie opisało na wewnętrznym końcu szóstej helisy transbłonowej nietypowe przesunięcie o 40° w porównaniu z innymi receptorami sprzężonymi z Gq, właśnie tam, gdzie receptor chwyta swoje białko G.

Gdzie organizm wytwarza kisspeptynę

Neurony wytwarzające kisspeptynę skupiają się w podwzgórzu, głównie w jądrze łukowatym i w okolicy przedwzrokowej. Ich wypustki docierają do neuronów GnRH, które mają KISS1R. Łożysko produkuje bardzo duże ilości w czasie ciąży, dlatego pierwsze peptydy oczyszczono właśnie z tkanki łożyskowej.

Formy krótkie i długie w porównaniu

KP-10 jest wygodny w doświadczeniach, bo jest mały, ale krótkość ma swoją cenę. U myszy jego okres półtrwania we krwi wynosił około 4 minut, wobec około 32 minut dla kisspeptyny-54, a dłuższy peptyd utrzymywał odpowiedź hormonalną znacznie dłużej. W badaniu, w którym zdrowi mężczyźni otrzymywali każdą formę we wlewie dożylnym, obie dawały podobną odpowiedź gonadotropin przy badanych szybkościach, a sama GnRH była silniejsza od każdej z nich.

Najważniejsze

• Peptyd z dziesięciu aminokwasów z amidowanym końcem Arg-Phe, wycięty z prekursora KISS1.
• Najmniejszy fragment w pełni aktywujący KISS1R, dawniej GPR54.
• Znika z krwi znacznie szybciej niż kisspeptyna-54.
• Odczynnik badawczy, nie zarejestrowany lek.