Como foi descoberta a kiss­pep­tina

Poucas hormonas têm uma história tão sinuosa como a kisspeptina. Foi encontrada por investigadores do cancro que não procuravam hormona nenhuma, o seu recetor foi identificado por empresas farmacêuticas que analisavam recetores órfãos, e o seu verdadeiro papel veio à luz graças a famílias cujos filhos nunca chegavam à puberdade.

1996: um supressor de metástases em Hershey

No Penn State College of Medicine, em Hershey, na Pensilvânia, Danny Welch e colegas estudavam porque algumas células de melanoma se disseminam e outras não. Ao transferir uma cópia do cromossoma humano 6 para linhas celulares agressivas de melanoma, a sua capacidade de formar metástases descia pelo menos 95%, sem que deixassem de formar tumores. Comparando os genes ativos dos dois tipos de células, a equipa isolou uma sequência nova a que chamou KiSS-1. Nas suas amostras, o respetivo ARN mensageiro só aparecia em células de melanoma sem metástases.

2001: um recetor órfão encontra o seu ligando

Durante vários anos ninguém soube que proteína o KiSS-1 produzia nem como atuava. Em 2001, três grupos de investigação responderam à pergunta de forma independente e quase em simultâneo:

• Takeda, Japão (Nature): purificou da placenta humana um péptido amidado de 54 resíduos que ativava o recetor órfão hOT7T175 e chamou-lhe metastina; em murganhos, reduziu as metástases pulmonares de células de melanoma portadoras do recetor.
• Bruxelas (J Biol Chem): isolou péptidos de 54, 14 e 13 resíduos com uma extremidade RF-amida comum, demonstrou a sua ligação ao GPR54 e criou o nome kisspeptinas.
• GlaxoSmithKline, Reino Unido (J Biol Chem): clonou o recetor humano como AXOR12 e verificou que os péptidos derivados do KiSS-1 eram os seus ativadores mais potentes.

2003: a ligação à puberdade

A viragem decisiva veio da genética clínica. Duas equipas, uma em França e outra em Boston com colegas de Cambridge, estudaram famílias em que vários membros tinham hipogonadismo hipogonadotrófico isolado, uma condição em que a puberdade não começa porque o cérebro não estimula a hipófise. Ambas atribuíram a condição a mutações inativadoras do GPR54. O grupo de Boston e Cambridge criou ainda murganhos sem o recetor, e também esses animais não atingiram a maturidade sexual.

Seguir o sinal para dentro

Nos anos seguintes, estudos em animais mostraram onde atua a kisspeptina. Em 2005, investigadores encontraram transcritos do recetor em neurónios de GnRH de murganho e mediram em ovelhas uma onda de GnRH no líquido cefalorraquidiano depois de administrarem kisspeptina no cérebro. Em macacos jovens, injeções de Kisspeptin-10 desencadearam libertação de GnRH muito antes da idade da puberdade, e a atividade do KiSS-1 no hipotálamo aumentava com a maturação.

Confirmação dos dois lados

Em 2008 foi descrita uma variante ativadora do recetor numa menina com puberdade precoce central, a imagem invertida das descobertas de 2003. Em 2012 o círculo fechou-se com uma mutação inativadora do próprio gene KISS1, encontrada numa família numerosa cujos membros afetados não progrediam na puberdade.

Cronologia

• 1996: o KiSS-1 é descrito em Hershey, na Pensilvânia, como gene supressor de metástases do melanoma.
• 1999: investigadores de Toronto clonam o GPR54 a partir de cérebro de rato, um recetor órfão semelhante aos recetores da galanina.
• 2001: três grupos identificam os péptidos do KiSS-1 como ligandos naturais do GPR54; surgem os termos metastina e kisspeptina.
• 2003: mutações com perda de função no GPR54 são associadas à ausência de puberdade em humanos e murganhos.
• 2005: demonstra-se que a kisspeptina provoca diretamente a libertação de GnRH, e a Kisspeptin-10 antecipa a atividade de GnRH em macacos jovens.
• 2011: os primeiros estudos publicados administram Kisspeptin-10 a voluntários saudáveis.
• 2012: é comunicada uma mutação inativadora no próprio KISS1.
• 2023: a FDA norte-americana coloca a Kisspeptin-10 na categoria de substâncias que podem apresentar riscos significativos em medicamentos manipulados.
• 2024: são publicadas estruturas do recetor ligado à Kisspeptin-10, e a kisspeptina e os seus análogos agonistas entram na Lista de Substâncias Proibidas da AMA.