Så upptäcktes kisspeptin

Få hormoner har en så krokig bakgrund som kisspeptin. Det hittades av cancerforskare som inte alls letade efter ett hormon, receptorn identifierades av läkemedelsbolag som sökte ligander till föräldralösa receptorer, och den verkliga rollen blev känd genom familjer vars barn aldrig kom in i puberteten.

1996: en metastashämmare från Hershey

Vid Penn State College of Medicine i Hershey, Pennsylvania, undersökte Danny Welch och hans kolleger varför vissa melanomceller sprider sig och andra inte. När en kopia av mänsklig kromosom 6 fördes in i aggressiva melanomcellinjer minskade deras förmåga att bilda metastaser med minst 95 %, utan att de slutade bilda tumörer. Genom att jämföra de aktiva generna i de två celltyperna isolerade gruppen en ny sekvens som fick namnet KiSS-1. I deras prover fanns dess budbärar-RNA bara i melanomceller som inte spred sig.

2001: en föräldralös receptor hittar sin ligand

I flera år visste ingen vilket protein KiSS-1 gav upphov till eller hur det verkade. År 2001 besvarade tre forskargrupper frågan, oberoende av varandra och nästan samtidigt:

• Takeda, Japan (Nature): renade fram en amiderad peptid på 54 aminosyror ur mänsklig moderkaka som aktiverade den föräldralösa receptorn hOT7T175 och kallade den metastin; hos möss minskade den lungmetastaser från melanomceller med receptorn.
• Bryssel (J Biol Chem): isolerade peptider på 54, 14 och 13 aminosyror med gemensam RF-amidände, visade att de binder till GPR54 och myntade namnet kisspeptiner.
• GlaxoSmithKline, Storbritannien (J Biol Chem): klonade den mänskliga receptorn som AXOR12 och fann att peptider från KiSS-1 var dess mest potenta aktivatorer.

2003: kopplingen till puberteten

Det avgörande genombrottet kom från klinisk genetik. Två team, ett i Frankrike och ett i Boston tillsammans med kolleger i Cambridge, studerade familjer där flera medlemmar hade isolerad hypogonadotrop hypogonadism, ett tillstånd där puberteten inte startar eftersom hjärnan inte driver hypofysen. Båda spårade tillståndet till inaktiverande mutationer i GPR54. Gruppen i Boston och Cambridge skapade också möss utan receptorn, och inte heller de djuren blev könsmogna.

Att följa signalen inåt

Under de följande åren visade djurstudier var kisspeptin verkar. År 2005 hittade forskare receptortranskript på GnRH-nervceller hos möss och mätte hos får en våg av GnRH i ryggmärgsvätskan efter att kisspeptin getts i hjärnan. Hos unga apor utlöste injektioner av Kisspeptin-10 GnRH-frisättning långt före puberteten, och KiSS-1-aktiviteten i hypotalamus ökade när djuren mognade.

Bekräftelse från båda håll

År 2008 beskrevs en aktiverande variant av receptorn hos en flicka med tidig (central) pubertet, en spegelbild av fynden från 2003. År 2012 slöts cirkeln med en inaktiverande mutation i själva KISS1-genen, funnen i en stor familj där de drabbade inte genomgick puberteten.

Tidslinje

• 1996: KiSS-1 beskrivs i Hershey, Pennsylvania, som en metastashämmande gen vid melanom.
• 1999: forskare i Toronto klonar GPR54 ur råtthjärna, en föräldralös receptor som liknar galaninreceptorerna.
• 2001: tre grupper identifierar KiSS-1-peptider som naturliga ligander till GPR54; begreppen metastin och kisspeptin uppstår.
• 2003: mutationer med funktionsförlust i GPR54 kopplas till utebliven pubertet hos människa och mus.
• 2005: kisspeptin visas utlösa GnRH-frisättning direkt, och Kisspeptin-10 sätter i gång GnRH-aktiviteten i förtid hos unga apor.
• 2011: de första publicerade studierna ger Kisspeptin-10 till friska frivilliga.
• 2012: en inaktiverande mutation i själva KISS1 rapporteras.
• 2023: amerikanska FDA för Kisspeptin-10 till kategorin ämnen som kan innebära betydande säkerhetsrisker vid extemporeberedning.
• 2024: receptorstrukturer med bundet Kisspeptin-10 publiceras, och kisspeptin med dess agonistiska analoger förs upp på WADA:s dopinglista.