Sådan blev kisspeptin opdaget

Få hormoner har så snoet en historie som kisspeptin. Det blev fundet af kræftforskere, der slet ikke ledte efter et hormon, receptoren blev identificeret af medicinalfirmaer på jagt efter ligander til forældreløse receptorer, og den egentlige rolle kom frem gennem familier, hvis børn aldrig kom i puberteten.

1996: en metastasehæmmer fra Hershey

På Penn State College of Medicine i Hershey, Pennsylvania, undersøgte Danny Welch og hans kolleger, hvorfor nogle melanomceller spreder sig og andre ikke gør. Da en kopi af menneskets kromosom 6 blev sat ind i aggressive melanomcellelinjer, faldt deres evne til at danne metastaser med mindst 95 %, uden at de holdt op med at danne tumorer. Ved at sammenligne de aktive gener i de to celletyper isolerede gruppen en ny sekvens, som fik navnet KiSS-1. I deres prøver fandtes dens budbringer-RNA kun i melanomceller, der ikke spredte sig.

2001: en forældreløs receptor finder sin ligand

I flere år vidste ingen, hvilket protein KiSS-1 koder for, eller hvordan det virker. I 2001 besvarede tre forskergrupper spørgsmålet uafhængigt af hinanden og næsten samtidig:

• Takeda, Japan (Nature): rensede et amideret peptid på 54 aminosyrer fra menneskelig moderkage, som aktiverede den forældreløse receptor hOT7T175, og kaldte det metastin; hos mus mindskede det lungemetastaser fra melanomceller med receptoren.
• Bruxelles (J Biol Chem): isolerede peptider på 54, 14 og 13 aminosyrer med fælles RF-amidende, viste at de binder til GPR54, og opfandt navnet kisspeptiner.
• GlaxoSmithKline, Storbritannien (J Biol Chem): klonede den menneskelige receptor som AXOR12 og fandt, at peptider fra KiSS-1 var dens mest potente aktivatorer.

2003: forbindelsen til puberteten

Det afgørende gennembrud kom fra klinisk genetik. To hold, ét i Frankrig og ét i Boston sammen med kolleger i Cambridge, undersøgte familier, hvor flere medlemmer havde isoleret hypogonadotrop hypogonadisme, en tilstand hvor puberteten ikke starter, fordi hjernen ikke driver hypofysen. Begge sporede tilstanden til inaktiverende mutationer i GPR54. Gruppen i Boston og Cambridge lavede også mus uden receptoren, og heller ikke de dyr blev kønsmodne.

At følge signalet indad

I de følgende år viste dyreforsøg, hvor kisspeptin virker. I 2005 fandt forskere receptortranskripter på GnRH-nerveceller hos mus og målte hos får en bølge af GnRH i rygmarvsvæsken, efter at kisspeptin var givet i hjernen. Hos unge aber udløste injektioner af Kisspeptin-10 frigivelse af GnRH længe før puberteten, og KiSS-1-aktiviteten i hypothalamus steg, efterhånden som dyrene modnedes.

Bekræftelse fra begge sider

I 2008 blev en aktiverende variant af receptoren beskrevet hos en pige med tidlig (central) pubertet, et spejlbillede af fundene fra 2003. I 2012 blev cirklen sluttet med en inaktiverende mutation i selve KISS1-genet, fundet i en stor familie, hvor de berørte ikke kom i puberteten.

Tidslinje

• 1996: KiSS-1 beskrives i Hershey, Pennsylvania, som et metastasehæmmende gen ved melanom.
• 1999: forskere i Toronto kloner GPR54 fra rottehjerne, en forældreløs receptor beslægtet med galaninreceptorerne.
• 2001: tre grupper identificerer KiSS-1-peptider som de naturlige ligander til GPR54; begreberne metastin og kisspeptin opstår.
• 2003: mutationer med funktionstab i GPR54 kobles til udeblevet pubertet hos menneske og mus.
• 2005: kisspeptin vises at udløse GnRH-frigivelse direkte, og Kisspeptin-10 sætter GnRH-aktiviteten i gang for tidligt hos unge aber.
• 2011: de første offentliggjorte studier giver Kisspeptin-10 til raske frivillige.
• 2012: en inaktiverende mutation i selve KISS1 rapporteres.
• 2023: amerikanske FDA placerer Kisspeptin-10 i kategorien af stoffer, der kan udgøre væsentlige sikkerhedsrisici ved magistrel fremstilling.
• 2024: receptorstrukturer med bundet Kisspeptin-10 offentliggøres, og kisspeptin og dets agonistiske analoger kommer på WADA's dopingliste.