Wie Kisspeptin entdeckt wurde

Kaum ein Hormon hat eine so verschlungene Vorgeschichte wie Kisspeptin. Gefunden haben es Krebsforscher, die gar nicht nach einem Hormon suchten; seinen Rezeptor identifizierten Pharmafirmen bei der Suche nach Liganden für Waisenrezeptoren; und seine eigentliche Rolle kam durch Familien ans Licht, deren Kinder nie in die Pubertät kamen.

1996: ein Metastasen-Suppressor aus Hershey

Am Penn State College of Medicine in Hershey, Pennsylvania, untersuchten Danny Welch und Kollegen, warum manche Melanomzellen streuen und andere nicht. Wurde eine Kopie des menschlichen Chromosoms 6 in aggressive Melanom-Zelllinien übertragen, sank deren Fähigkeit zur Metastasierung um mindestens 95 %, ohne dass sie aufhörten, Tumoren zu bilden. Durch den Vergleich der aktiven Gene beider Zelltypen isolierte das Team eine neue Sequenz und nannte sie KiSS-1. In den untersuchten Proben fand sich ihre Boten-RNA nur in Melanomzellen, die nicht metastasierten.

2001: ein Waisenrezeptor findet seinen Liganden

Mehrere Jahre lang wusste niemand, welches Protein KiSS-1 hervorbringt und wie es wirkt. 2001 beantworteten drei Forschungsgruppen unabhängig voneinander und fast gleichzeitig diese Frage:

• Takeda, Japan (Nature): reinigte aus menschlicher Plazenta ein amidiertes Peptid aus 54 Resten, das den Waisenrezeptor hOT7T175 aktivierte, und nannte es Metastin; bei Mäusen verringerte es Lungenmetastasen von Melanomzellen, die den Rezeptor trugen.
• Brüssel (J Biol Chem): isolierte Peptide aus 54, 14 und 13 Resten mit gemeinsamem RF-Amid-Ende, zeigte ihre Bindung an GPR54 und prägte den Namen Kisspeptine.
• GlaxoSmithKline, Großbritannien (J Biol Chem): klonierte den menschlichen Rezeptor als AXOR12 und fand, dass von KiSS-1 abgeleitete Peptide ihn am stärksten aktivierten.

2003: die Verbindung zur Pubertät

Die entscheidende Wende kam aus der klinischen Genetik. Zwei Teams, eines in Frankreich und eines in Boston gemeinsam mit Kollegen aus Cambridge, untersuchten Familien, in denen mehrere Mitglieder einen isolierten hypogonadotropen Hypogonadismus hatten: Die Pubertät setzt nicht ein, weil das Gehirn die Hypophyse nicht antreibt. Beide führten die Störung auf inaktivierende Mutationen in GPR54 zurück. Die Gruppe aus Boston und Cambridge erzeugte außerdem Mäuse ohne den Rezeptor, und auch diese Tiere wurden nicht geschlechtsreif.

Dem Signal nach innen folgen

In den folgenden Jahren zeigten Tierstudien, wo Kisspeptin ansetzt. 2005 fanden Forschende Rezeptor-Transkripte auf GnRH-Neuronen von Mäusen und maßen bei Schafen nach Gabe von Kisspeptin ins Gehirn einen GnRH-Schub in der Rückenmarksflüssigkeit. Bei jungen Affen lösten Injektionen von Kisspeptin-10 lange vor dem Pubertätsalter eine GnRH-Freisetzung aus, und die KiSS-1-Aktivität im Hypothalamus stieg mit der Reifung der Tiere.

Bestätigung von beiden Seiten

2008 wurde bei einem Mädchen mit verfrühter (zentraler) Pubertät eine aktivierende Variante des Rezeptors beschrieben, das Spiegelbild der Befunde von 2003. 2012 schloss sich der Kreis mit einer inaktivierenden Mutation im KISS1-Gen selbst, entdeckt in einer großen Familie, deren betroffene Mitglieder die Pubertät nicht durchliefen.

Zeitleiste

• 1996: KiSS-1 wird in Hershey, Pennsylvania, als Metastasen-Suppressor-Gen des Melanoms beschrieben.
• 1999: Forschende in Toronto klonieren GPR54 aus Rattenhirn, einen Waisenrezeptor mit Ähnlichkeit zu den Galaninrezeptoren.
• 2001: drei Gruppen identifizieren KiSS-1-Peptide als natürliche Liganden von GPR54; die Begriffe Metastin und Kisspeptin entstehen.
• 2003: Funktionsverlust-Mutationen in GPR54 werden mit ausbleibender Pubertät bei Mensch und Maus verknüpft.
• 2005: Kisspeptin löst nachweislich direkt GnRH-Freisetzung aus, und Kisspeptin-10 bringt die GnRH-Aktivität junger Affen vorzeitig in Gang.
• 2011: die ersten veröffentlichten Studien geben Kisspeptin-10 an gesunde Freiwillige.
• 2012: eine inaktivierende Mutation in KISS1 selbst wird beschrieben.
• 2023: die US-Arzneimittelbehörde FDA ordnet Kisspeptin-10 der Kategorie von Wirkstoffen zu, die bei der Rezepturherstellung erhebliche Sicherheitsrisiken bergen können.
• 2024: Rezeptorstrukturen mit gebundenem Kisspeptin-10 erscheinen, und Kisspeptin samt seinen agonistischen Analoga kommt auf die WADA-Verbotsliste.