Was ist Kisspeptin-10?

Kisspeptin-10 ist eine Kette aus zehn Aminosäuren, deren Ende statt der üblichen freien Säure eine Amidgruppe trägt. Im Körper ist es eines von mehreren Fragmenten, die aus einem gemeinsamen Vorläuferprotein geschnitten werden. Für die Forschung wird es durch chemische Festphasensynthese hergestellt und als gefriergetrocknetes Salz geliefert.

Eine Vorstufe, mehrere Kisspeptine

Das KISS1-Gen auf dem langen Arm von Chromosom 1 kodiert eine Vorstufe aus 145 Aminosäuren. Enzyme zerlegen dieses Protein in Peptide unterschiedlicher Länge, die nach der Zahl ihrer Bausteine benannt sind:

• Kisspeptin-54 (Reste 68–121): die längste Form, 2001 erstmals aus menschlicher Plazenta isoliert und auch Metastin genannt.
• Kisspeptin-14 und Kisspeptin-13: Zwischenstücke, die in denselben Plazentaextrakten gefunden wurden.
• Kisspeptin-10 (Reste 112–121): das kürzeste Fragment mit voller Aktivität am Rezeptor; in der Metastin-Zählung heißt es Metastin 45–54.

Alle diese Formen teilen dieselben letzten zehn Bausteine. Die Unterschiede liegen also in der zusätzlichen Länge am vorderen Ende und nicht in dem Teil, der den Rezeptor berührt.

Das RF-Amid-Ende

Die Sequenz endet mit Arginin und Phenylalanin und einem C-terminalen Amid (Arg-Phe-NH₂). Dieses Motiv ordnet die Kisspeptine der größeren Familie der RF-Amid-Peptide zu, die von Wirbellosen bis zu Säugetieren vorkommt. Das Amid ist wichtig für die Erkennung durch den Rezeptor, und Laborberichte beschreiben KP-10 als kleinste Sequenz, die die volle Eigenaktivität der längeren Formen behält.

Der Rezeptor KISS1R

KISS1R gehört zur Klasse A der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, der größten Rezeptorfamilie im menschlichen Genom. Sein Gen liegt auf dem kurzen Arm von Chromosom 19. Bevor sein Ligand bekannt war, galt er als Waisenrezeptor namens GPR54, dessen Sequenz zu etwa 40 % mit den Galaninrezeptoren übereinstimmt. Firmenlabore gaben ihm unterwegs weitere Namen, darunter AXOR12 und hOT7T175.

• Hauptweg der Signalübertragung: über Gq/11-Proteine, die Phospholipase C aktivieren, das Membranlipid PIP₂ spalten und Calcium in der Zelle freisetzen.
• Weitere Wege: Phosphorylierung der Kinasen ERK1/2 und p38; Strukturarbeiten von 2024 zeigten zudem eine Kopplung an Gi/o-Proteine.
• Vorkommen: vor allem in Gehirn, Hypophyse, Plazenta, Bauchspeicheldrüse und Rückenmark sowie in der glatten Muskulatur mancher Blutgefäße.

Was die Rezeptorstrukturen zeigen

2024 lösten zwei Arbeitsgruppen Kryo-Elektronenmikroskopie-Strukturen von KISS1R mit gebundenen Liganden. Eine davon zeigte den Rezeptor mit Kisspeptin-10 selbst und mit dem synthetischen Analogon TAK-448: Beide lagern sich auf dieselbe Weise ein und stützen sich auf die extrazellulären Schleifen. Dieselbe Studie beschrieb am inneren Ende der sechsten Transmembranhelix eine ungewöhnliche Verschiebung um 40° gegenüber anderen Gq-gekoppelten Rezeptoren, genau dort, wo der Rezeptor sein G-Protein bindet.

Wo Kisspeptin im Körper entsteht

Kisspeptin bildende Nervenzellen liegen gebündelt im Hypothalamus, vor allem im Nucleus arcuatus und in der präoptischen Region. Ihre Fasern erreichen die GnRH-Neurone, die KISS1R tragen. Die Plazenta produziert in der Schwangerschaft sehr große Mengen, weshalb die ersten Peptide aus Plazentagewebe gereinigt wurden.

Kurze und lange Formen im Vergleich

KP-10 ist für Experimente praktisch, weil es klein ist, doch die Kürze hat ihren Preis. Bei Mäusen betrug seine Halbwertszeit im Blut etwa 4 Minuten, bei Kisspeptin-54 etwa 32 Minuten, und das längere Peptid hielt die Hormonantwort deutlich länger aufrecht. In einer Studie an gesunden Männern, die jede Form als intravenöse Infusion erhielten, lösten beide bei den geprüften Raten ähnliche Gonadotropin-Antworten aus, während GnRH selbst stärker wirkte als beide.

Kurz gefasst

• Ein Peptid aus zehn Bausteinen mit amidiertem Arg-Phe-Ende, geschnitten aus der KISS1-Vorstufe.
• Das kleinste Fragment, das KISS1R, den früheren GPR54, voll aktiviert.
• Wird viel schneller aus dem Blut entfernt als Kisspeptin-54.
• Ein Forschungsreagenz, kein zugelassenes Arzneimittel.