Πώς ανακα­λύ­φθηκε η κισπεπτίνη

Λίγες ορμόνες έχουν τόσο περίπλοκο ιστορικό όσο η κισπεπτίνη. Τη βρήκαν ερευνητές του καρκίνου που δεν αναζητούσαν καθόλου ορμόνη, τον υποδοχέα της τον εντόπισαν φαρμακευτικές εταιρείες που έψαχναν προσδέτες για ορφανούς υποδοχείς, και ο πραγματικός της ρόλος αποκαλύφθηκε μέσα από οικογένειες στις οποίες τα παιδιά δεν έμπαιναν ποτέ στην εφηβεία.

1996: ένας καταστολέας μεταστάσεων από το Hershey

Στο Penn State College of Medicine στο Hershey της Πενσυλβάνια, ο Danny Welch και οι συνεργάτες του μελετούσαν γιατί ορισμένα κύτταρα μελανώματος κάνουν μεταστάσεις και άλλα όχι. Όταν ένα αντίγραφο του ανθρώπινου χρωμοσώματος 6 εισήχθη σε επιθετικές σειρές κυττάρων μελανώματος, η ικανότητά τους να σχηματίζουν μεταστάσεις μειώθηκε τουλάχιστον κατά 95%, χωρίς να πάψουν να σχηματίζουν όγκους. Συγκρίνοντας τα ενεργά γονίδια των δύο τύπων κυττάρων, η ομάδα απομόνωσε μια νέα αλληλουχία και την ονόμασε KiSS-1. Στα δείγματά τους το αγγελιαφόρο RNA της υπήρχε μόνο σε κύτταρα μελανώματος που δεν έκαναν μεταστάσεις.

2001: ένας ορφανός υποδοχέας βρίσκει τον προσδέτη του

Για αρκετά χρόνια κανείς δεν ήξερε ποια πρωτεΐνη προκύπτει από το KiSS-1 ούτε πώς δρα. Το 2001 τρεις ερευνητικές ομάδες έδωσαν την απάντηση, ανεξάρτητα η μία από την άλλη και σχεδόν ταυτόχρονα:

• Takeda, Ιαπωνία (Nature): καθάρισε από ανθρώπινο πλακούντα ένα αμιδιωμένο πεπτίδιο 54 αμινοξέων που ενεργοποιούσε τον ορφανό υποδοχέα hOT7T175 και το ονόμασε μεταστίνη· σε ποντικούς περιόρισε τις πνευμονικές μεταστάσεις κυττάρων μελανώματος που έφεραν τον υποδοχέα.
• Βρυξέλλες (J Biol Chem): απομόνωσαν πεπτίδια 54, 14 και 13 αμινοξέων με κοινό άκρο RF-αμιδίου, έδειξαν ότι δεσμεύονται στον GPR54 και εισήγαγαν τον όρο κισπεπτίνες.
• GlaxoSmithKline, Ηνωμένο Βασίλειο (J Biol Chem): κλωνοποίησε τον ανθρώπινο υποδοχέα ως AXOR12 και διαπίστωσε ότι τα πεπτίδια που προέρχονται από το KiSS-1 ήταν οι ισχυρότεροι ενεργοποιητές του.

2003: η σύνδεση με την εφηβεία

Η καθοριστική ανακάλυψη ήρθε από την κλινική γενετική. Δύο ομάδες, μία στη Γαλλία και μία στη Βοστόνη μαζί με συνεργάτες στο Κέιμπριτζ, μελέτησαν οικογένειες στις οποίες πολλά μέλη είχαν μεμονωμένο υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό, μια κατάσταση στην οποία η εφηβεία δεν ξεκινά επειδή ο εγκέφαλος δεν διεγείρει την υπόφυση. Και οι δύο απέδωσαν την πάθηση σε απενεργοποιητικές μεταλλάξεις του GPR54. Η ομάδα της Βοστόνης και του Κέιμπριτζ δημιούργησε επίσης ποντικούς χωρίς τον υποδοχέα, και ούτε αυτά τα ζώα έφτασαν σε γεννητική ωρίμανση.

Ακολουθώντας το σήμα προς τα μέσα

Τα επόμενα χρόνια, μελέτες σε ζώα έδειξαν πού δρα η κισπεπτίνη. Το 2005 ερευνητές βρήκαν μεταγραφήματα του υποδοχέα σε νευρώνες GnRH ποντικών και μέτρησαν σε πρόβατα ένα κύμα GnRH στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μετά τη χορήγηση κισπεπτίνης στον εγκέφαλο. Σε νεαρούς πιθήκους, ενέσεις Kisspeptin-10 προκάλεσαν έκκριση GnRH πολύ πριν από την εφηβεία, και η δραστηριότητα του KiSS-1 στον υποθάλαμο αυξανόταν καθώς τα ζώα ωρίμαζαν.

Επιβεβαίωση και από τις δύο πλευρές

Το 2008 περιγράφηκε μια ενεργοποιητική παραλλαγή του υποδοχέα σε ένα κορίτσι με πρόωρη (κεντρική) εφηβεία, κατοπτρική εικόνα των ευρημάτων του 2003. Το 2012 ο κύκλος έκλεισε με μια απενεργοποιητική μετάλλαξη στο ίδιο το γονίδιο KISS1, που βρέθηκε σε μια μεγάλη οικογένεια όπου τα προσβεβλημένα μέλη δεν περνούσαν την εφηβεία.

Χρονολόγιο

• 1996: το KiSS-1 περιγράφεται στο Hershey της Πενσυλβάνια ως γονίδιο καταστολής των μεταστάσεων στο μελάνωμα.
• 1999: ερευνητές στο Τορόντο κλωνοποιούν από εγκέφαλο αρουραίου τον GPR54, έναν ορφανό υποδοχέα συγγενή με τους υποδοχείς της γαλανίνης.
• 2001: τρεις ομάδες ταυτοποιούν πεπτίδια του KiSS-1 ως φυσικούς προσδέτες του GPR54· εμφανίζονται οι όροι μεταστίνη και κισπεπτίνη.
• 2003: μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας του GPR54 συνδέονται με απουσία εφηβείας σε ανθρώπους και ποντικούς.
• 2005: αποδεικνύεται ότι η κισπεπτίνη προκαλεί άμεσα έκκριση GnRH, και το Kisspeptin-10 ενεργοποιεί πρόωρα τη δραστηριότητα GnRH σε νεαρούς πιθήκους.
• 2011: οι πρώτες δημοσιευμένες μελέτες χορηγούν Kisspeptin-10 σε υγιείς εθελοντές.
• 2012: αναφέρεται απενεργοποιητική μετάλλαξη στο ίδιο το KISS1.
• 2023: ο αμερικανικός FDA εντάσσει το Kisspeptin-10 στην κατηγορία ουσιών που ενδέχεται να ενέχουν σημαντικούς κινδύνους ασφάλειας στα γαληνικά σκευάσματα.
• 2024: δημοσιεύονται δομές του υποδοχέα με δεσμευμένο Kisspeptin-10, και η κισπεπτίνη με τα αγωνιστικά ανάλογά της προστίθενται στον κατάλογο απαγορευμένων ουσιών του WADA.