Hva er Kisspeptin-10?

Kisspeptin-10 er en kjede av ti aminosyrer som har en amidgruppe i enden i stedet for den vanlige frie syren. I kroppen er det ett av flere fragmenter som kuttes ut av et felles forløperprotein. Til forskning lages det ved kjemisk fastfasesyntese og leveres som frysetørket salt.

Én forløper, flere kisspeptiner

KISS1-genet på den lange armen av kromosom 1 koder for en forløper på 145 aminosyrer. Enzymer spalter proteinet til peptider av ulik lengde, som har navn etter antallet aminosyrer:

• Kisspeptin-54 (aminosyrene 68–121): den lengste formen, først isolert fra menneskelig morkake i 2001 og også kalt metastin.
• Kisspeptin-14 og kisspeptin-13: mellomstore fragmenter funnet i de samme placentaekstraktene.
• Kisspeptin-10 (aminosyrene 112–121): det korteste fragmentet med full aktivitet på reseptoren; i metastin-nummereringen er det metastin 45–54.

Alle disse formene deler de samme ti siste aminosyrene. Forskjellene ligger altså i den ekstra lengden i den fremre delen av molekylet, ikke i delen som berører reseptoren.

RF-amidhalen

Sekvensen avsluttes med arginin og fenylalanin og en C-terminal amid (Arg-Phe-NH₂). Dette motivet plasserer kisspeptinene i den større familien av RF-amidpeptider, som finnes fra virvelløse dyr til pattedyr. Amiden har betydning: den inngår i hvordan peptidet gjenkjennes, og laboratorierapporter beskriver KP-10 som den minste sekvensen som beholder hele den iboende aktiviteten til de lengre formene.

Reseptoren KISS1R

KISS1R hører til klasse A av de G-proteinkoblede reseptorene, den største reseptorfamilien i menneskets arvestoff. Genet ligger på den korte armen av kromosom 19. Før liganden var kjent, var det en foreldreløs reseptor kalt GPR54, med rundt 40 % sekvenslikhet med galaninreseptorene. Firmalaboratorier ga den flere navn underveis, blant annet AXOR12 og hOT7T175.

• Hovedsignalvei: via Gq/11-proteiner som aktiverer fosfolipase C, bryter ned membranlipidet PIP₂ og frigjør kalsium inne i cellen.
• Andre veier: fosforylering av kinasene ERK1/2 og p38; strukturstudier i 2024 viste i tillegg kobling til Gi/o-proteiner.
• Hvor den finnes: særlig i hjerne, hypofyse, morkake, bukspyttkjertel og ryggmarg, og i den glatte muskulaturen i enkelte blodårer.

Hva reseptorstrukturene viser

I 2024 løste to grupper kryoelektronmikroskopiske strukturer av KISS1R med bundne ligander. Den ene fanget reseptoren med selve Kisspeptin-10 og med den syntetiske analogen TAK-448: begge fester seg på samme måte og støtter seg mot de ekstracellulære løkkene. Samme studie beskrev i den indre enden av den sjette transmembranheliksen en uvanlig forskyvning på 40° sammenlignet med andre Gq-koblede reseptorer, akkurat der reseptoren griper G-proteinet sitt.

Hvor kisspeptin lages i kroppen

Nerveceller som lager kisspeptin, ligger samlet i hypothalamus, hovedsakelig i nucleus arcuatus og det preoptiske området. Utløperne deres når GnRH-nervecellene, som har KISS1R. Morkaken lager svært store mengder under svangerskapet, og derfor ble de første peptidene renset fra placentavev.

Korte og lange former sammenlignet

KP-10 er praktisk i forsøk fordi det er lite, men den korte lengden har en pris. Hos mus var halveringstiden i blodet rundt 4 minutter, mot rundt 32 minutter for kisspeptin-54, og det lengre peptidet holdt hormonresponsen oppe vesentlig lenger. I en studie der friske menn fikk hver form som intravenøs infusjon, ga begge lignende gonadotropinrespons ved de testede hastighetene, mens GnRH selv var mer potent enn begge.

Kort oppsummert

• Et peptid på ti aminosyrer med amidert Arg-Phe-ende, kuttet ut av KISS1-forløperen.
• Det minste fragmentet som aktiverer KISS1R, tidligere GPR54, fullt ut.
• Forsvinner langt raskere fra blodet enn kisspeptin-54.
• Et forskningsreagens, ikke et godkjent legemiddel.