Slik ble kisspeptin oppdaget

Få hormoner har en så kronglete forhistorie som kisspeptin. Det ble funnet av kreftforskere som slett ikke lette etter et hormon, reseptoren ble identifisert av legemiddelselskaper på jakt etter ligander til foreldreløse reseptorer, og den egentlige rollen kom for dagen gjennom familier der barna aldri kom i puberteten.

1996: en metastasehemmer fra Hershey

Ved Penn State College of Medicine i Hershey, Pennsylvania, undersøkte Danny Welch og kollegene hans hvorfor noen melanomceller sprer seg og andre ikke. Da en kopi av menneskets kromosom 6 ble satt inn i aggressive melanomcellelinjer, falt evnen deres til å danne metastaser med minst 95 %, uten at de sluttet å danne svulster. Ved å sammenligne de aktive genene i de to celletypene isolerte gruppen en ny sekvens som fikk navnet KiSS-1. I prøvene deres fantes budbringer-RNA-et bare i melanomceller som ikke spredte seg.

2001: en foreldreløs reseptor finner liganden sin

I flere år visste ingen hvilket protein KiSS-1 ga opphav til, eller hvordan det virket. I 2001 svarte tre forskergrupper på spørsmålet, uavhengig av hverandre og nesten samtidig:

• Takeda, Japan (Nature): renset et amidert peptid på 54 aminosyrer fra menneskelig morkake som aktiverte den foreldreløse reseptoren hOT7T175, og kalte det metastin; hos mus reduserte det lungemetastaser fra melanomceller med reseptoren.
• Brussel (J Biol Chem): isolerte peptider på 54, 14 og 13 aminosyrer med felles RF-amidende, viste at de binder til GPR54, og laget navnet kisspeptiner.
• GlaxoSmithKline, Storbritannia (J Biol Chem): klonet den menneskelige reseptoren som AXOR12 og fant at peptider fra KiSS-1 var de mest potente aktivatorene.

2003: koblingen til puberteten

Det avgjørende gjennombruddet kom fra klinisk genetikk. To team, ett i Frankrike og ett i Boston sammen med kolleger i Cambridge, studerte familier der flere medlemmer hadde isolert hypogonadotrop hypogonadisme, en tilstand der puberteten ikke starter fordi hjernen ikke driver hypofysen. Begge sporet tilstanden til inaktiverende mutasjoner i GPR54. Gruppen i Boston og Cambridge laget også mus uten reseptoren, og heller ikke de dyrene ble kjønnsmodne.

Å følge signalet innover

I årene som fulgte, viste dyreforsøk hvor kisspeptin virker. I 2005 fant forskere reseptortranskripter på GnRH-nerveceller hos mus og målte hos sau en bølge av GnRH i ryggmargsvæsken etter at kisspeptin var gitt i hjernen. Hos unge aper utløste injeksjoner av Kisspeptin-10 frigjøring av GnRH lenge før puberteten, og KiSS-1-aktiviteten i hypothalamus økte etter hvert som dyrene modnet.

Bekreftelse fra begge sider

I 2008 ble en aktiverende variant av reseptoren beskrevet hos ei jente med tidlig (sentral) pubertet, et speilbilde av funnene fra 2003. I 2012 ble sirkelen sluttet med en inaktiverende mutasjon i selve KISS1-genet, funnet i en stor familie der de berørte ikke gikk gjennom puberteten.

Tidslinje

• 1996: KiSS-1 beskrives i Hershey, Pennsylvania, som et metastasehemmende gen ved melanom.
• 1999: forskere i Toronto kloner GPR54 fra rottehjerne, en foreldreløs reseptor som ligner galaninreseptorene.
• 2001: tre grupper identifiserer KiSS-1-peptider som de naturlige ligandene til GPR54; begrepene metastin og kisspeptin oppstår.
• 2003: mutasjoner med funksjonstap i GPR54 kobles til uteblitt pubertet hos menneske og mus.
• 2005: kisspeptin vises å utløse GnRH-frigjøring direkte, og Kisspeptin-10 setter i gang GnRH-aktiviteten for tidlig hos unge aper.
• 2011: de første publiserte studiene gir Kisspeptin-10 til friske frivillige.
• 2012: en inaktiverende mutasjon i selve KISS1 rapporteres.
• 2023: amerikanske FDA plasserer Kisspeptin-10 i kategorien stoffer som kan innebære betydelige sikkerhetsrisikoer ved apotekfremstilling.
• 2024: reseptorstrukturer med bundet Kisspeptin-10 publiseres, og kisspeptin og dets agonistiske analoger føres opp på WADAs dopingliste.